¿Qué es la Puntuación de Riesgo Poligénico o PRS (Polygenic Risk Score)?

Las enfermedades comunes, como las enfermedades cardiovasculares o la diabetes son enfermedades complejas. Esto quiere decir que su aparición depende tanto de factores ambientales como de diversos factores genéticos. Hasta ahora era complicado conocer el componente genético asociado con estas enfermedades, hoy en día es posible gracias a las pruebas genéticas de Puntuación de Riesgo Poligénico (PRS). Gracias a este tipo de pruebas es posible detectar a un mayor número de pacientes en riesgo, lo que supone un factor clave para prevenir su aparición.

Un breve repaso de genética

Antes de adentrarnos en el mundo de las pruebas de Puntuación de Riesgo Poligénico, o PRS por sus siglas en inglés (Polygenic Risk Score), vamos a repasar algunas nociones básicas de genética.

Como has podido leer en otros artículos de nuestro blog, el ADN es la abreviatura que utilizamos para hablar de una molécula compleja denominada Ácido Desoxirribonucleico. El ADN es la molécula que constituye nuestro código genético, al conjunto completo de toda nuestra información genética se le denomina genoma. El genoma podríamos definirlo como el libro de instrucciones de nuestro organismo y está formado por una región codificante y una región no codificante. En la región codificante encontramos los genes que contienen la información necesaria para formar las proteínas, las moléculas ejecutoras de nuestro organismo.

El genoma contiene toda la información necesaria para crear y mantener la vida, determinando desde el color de nuestro pelo hasta la aparición o susceptibilidad a presentar diferentes enfermedades, por lo que tiene un papel fundamental en la salud. Los pequeños cambios en este libro de instrucciones aportan ventajas o desventajas para que el organismo lleve a cabo determinadas funciones, lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades.

Una curiosidad sobre el genoma es que los seres humanos únicamente nos diferenciamos en un 0,01%, es decir, que nuestro genoma es el mismo en su 99,9%.  

Variación genética

Como hemos dicho, las variantes genéticas en nuestro libro de instrucciones pueden ocasionar problemas de salud, pero esto depende de muchos factores, entre ellos, del tipo de variante genética que se produzca. En nuestro artículo Alteraciones genéticas: causas y tipos explicamos cuáles son los tipos de alteraciones que se pueden producir en el ADN.

Es importante destacar que una variante genética no siempre implica algo negativo. Es decir, depende del tipo del efecto y de dónde se localice dentro del genoma, puede tener un impacto negativo, positivo o ningún efecto. Cuando una variante altera la fabricación de alguna proteína y tiene un efecto importante en el desarrollo de una enfermedad, hablamos de mutación. Generalmente se sitúan en la región codificante del genoma y son poco frecuentes en la población.

Existe otro tipo de variantes que son muy frecuentes en la población y que no alteran la actividad de una proteína, se denominan polimorfismos o SNPs (por sus siglas en inglés, Single Nucleotide Polymorphisms o variantes de un solo nucleótido); todos tenemos millones de polimorfismos que nos diferencian a unos de otros y son precisamente estas variaciones las que nos hacen únicos.

Hay descritos millones de SNPs a lo largo de todo el genoma y la mayoría de ellos no tienen un efecto directo en la salud. Sin embargo, muchos de ellos, a pesar de no causar enfermedad por sí solos, aportan ventajas o desventajas para llevar a cabo determinadas funciones en el organismo, lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades. Las pruebas de Puntuación de Riesgo Poligénico se basan en el estudio de este tipo de variantes.

Diferencia entre enfermedades monogénicas y enfermedades multifactoriales.

Como hemos mencionado anteriormente, las enfermedades más comunes son complejas, es decir, multifactoriales y su aparición depende tanto de factores genéticos como de factores ambientales como la dieta, el estilo de vida, el consumo de sustancias tóxicas, etc.

Hasta hace pocos años, la genética se centraba en el diagnóstico de enfermedades monogénicas, también conocidas como enfermedades mendelianas, ya que, de manera sencilla, son enfermedades que aparecen por la presencia de mutaciones en un único gen. Algunos ejemplos de enfermedades monogénicas son: fibrosis quística, hemofilia o el síndrome de Marfan.

Por otro lado, la genética asociada a las enfermedades multifactoriales implica el estudio de muchas variantes genéticas comunes, no todas con el mismo efecto, que en conjunto pueden llegar a tener el mismo impacto en el desarrollo de enfermedad que las propias mutaciones en las enfermedades monogénicas. A este tipo de riesgo genético se le denomina riesgo poligénico.

En el desarrollo de las enfermedades multifactoriales no existe la regla mutación = enfermedad, sino que cada variante genética aporta un pequeño riesgo que puede aumentar o reducir la susceptibilidad a presentar una enfermedad y combinado junto con los otros factores no genéticos, implica un mayor o menor riesgo de enfermedad.

Esta complejidad ha supuesto un obstáculo para el estudio del riesgo poligénico relacionado con enfermedades multifactoriales hasta hace poco tiempo, hoy en día es posible gracias a la aparición de las pruebas de Puntuación de Riesgo Poligénico (PRS).

¿Qué es una puntuación de riesgo poligénico (PRS)?

Las pruebas de Puntuación de Riesgo Poligénico determinan el factor de riesgo poligénico de una persona relacionado con enfermedades multifactoriales a través del estudio de miles a millones de SNPs distribuidos a lo largo de todo el genoma. Este riesgo genético hasta hoy suponía un riesgo desapercibido que no éramos capaces de medir.

Para calcular el PRS se suma el efecto de todas las variantes analizadas y se genera una puntuación que indica el riesgo que presenta la persona en relación con la población general, esto es lo que se denomina percentil.

Para establecer los percentiles de la población, ésta se divide en 100 grupos de igual tamaño que permiten realizar una distribución del riesgo. Si el PRS está en el percentil 95, no significa que la persona tenga un 95% de posibilidades de desarrollar la enfermedad, sino que, de entre 100 personas, su puntuación poligénica es superior a la de 95 personas e igual o inferior a la de 5. Los percentiles más elevados son los que implican un riesgo mayor.

Si se conoce el riesgo de la enfermedad en la población general, el percentil puede transformarse en riesgo absoluto de presentar la patología, así como su progresión a lo largo de la vida, lo que resulta una información clave para incidir en factores modificables y reducir el riesgo de presentarla.

La importancia de los biobancos y los GWAS

Los PRS se han desarrollado gracias a la existencia de biobancos, que cuentan con datos genéticos de calidad procedentes de la secuenciación del genoma, así como con datos clínicos de grandes cohortes de personas. Esto ha creado un ecosistema perfecto para la investigación y el desarrollo de herramientas bioinformáticas que permiten el análisis de gran cantidad de datos genómicos. Los estudios de asociación o GWAS (por sus siglas en inglés Genome Wide Association Studies), cuyo objetivo es establecer la relación entre variantes genéticas y la presencia de enfermedades o rasgos concretos mediante la comparación de grandes bases datos con casos y controles, han permitido el desarrollo de los PRS acercándolos a la clínica actual.

Riesgo y enfermedades asociados a PRS

El desarrollo de PRS juega un papel clave en la medicina personalizada del futuro, ya que tienen la capacidad de estudiar enfermedades comunes cuyo riesgo genético antes era imposible de calcular.

Se ha demostrado que, en algunas enfermedades, como en la enfermedad arterial coronaria la implicación de los miles a millones de SNPs a lo largo del genoma pueden tener un efecto equiparable en el riesgo de presentar la enfermedad al de las variantes monogénicas, que solo están presentes en un pequeño porcentaje de la población.

Existe evidencia recogida en publicaciones acerca del gran potencial para aumentar la detección de pacientes en riesgo de enfermedades comunes. En un estudio publicado en Nature sobre más de 250.000 personas con el objetivo de calcular su riesgo poligénico a diferentes enfermedades, se encontraron hallazgos muy significativos. El 8% de la población analizada tenía un riesgo 3 veces mayor al de la población general a presentar enfermedad arterial coronaria. También identificó 20 veces más personas con alto riesgo de hipercolesterolemia familiar que las que se identificaban con los test genéticos de mutaciones. Finalmente, identificó que el 3% de las personas estudiadas tenía 3 veces mayor riesgo a presentar diabetes que la población general.

A través de la realización de PRS es posible detectar más personas con riesgo a presentar estas enfermedades multifactoriales. Por ejemplo, sabemos que 1 de cada 4 personas que presentan enfermedad arterial coronaria no podrían ser detectadas a través de la evaluación de factores clínicos de riesgo convencionales. De hecho, existen estudios que han demostrado que personas que presentan un nivel de colesterol LDL dentro de los rangos aceptables, pero presentan un PRS de alto riesgo, tienen un riesgo de enfermedad arterial coronaria similar al de las personas que tienen altos niveles de LDL colesterol considerados de alto riesgo.

De la misma manera, los PRS suponen una herramienta útil para detectar a personas con mayor riesgo de cáncer. Únicamente entre el 5-10% de los casos de cáncer de mama se consideran hereditarios, mientras que el porcentaje restante se conocen como cáncer de mama de esporádico. Las mujeres que presentan un percentil de riesgo elevado pueden tener hasta dos veces más riesgo de presentar cáncer de mama que aquellas mujeres con un PRS promedio. Esto hace posible la detección de hasta un 24% adicional de mujeres con alto riesgo de presentar cáncer de mama.

Riesgo genético: monogénico + poligénico

El avance de la genética al servicio de la clínica permite establecer nuevas herramientas de cribado que precisamente, en enfermedades comunes, supone una nueva y potente herramienta de segmentación de riesgo.

Los PRS permiten además la integración del riesgo poligénico a las pruebas de riesgo monogénico tradicionales, logrando una evaluación más completa del riesgo genético que permite la detección de un número mayor de pacientes en riesgo, lo que supone un gran paso adelante en la medicina preventiva personalizada. Los PRS se están posicionando cada vez más en una prueba para el apoyo en la toma de decisiones clínicas basadas en otros factores clínicos y familiares de los pacientes.

Existen ya indicios y publicaciones que sugieren que, en personas con una mutación relacionada con una enfermedad monogénica de baja penetrancia, el estudio de PRS puede aportar información adicional acerca del riesgo de desarrollar la enfermedad, aunque todavía existe camino por recorrer.

Desde Veritas, siempre a la vanguardia en innovación, ofrecemos myHealthScore, la prueba genética de riesgo poligénico con la que podemos conocer si presentamos un riesgo elevado de presentar diferentes enfermedades multifactoriales como cáncer de mama, cáncer de próstata diabetes y patologías cardiovasculares, entre otras, gracias al estudio de millones de variantes dispersas a lo largo del genoma. Si quieres más información, no dudes en contactar con nosotros.