Diagnóstico genético en la edad adulta

El ADN contiene todas las instrucciones para el correcto funcionamiento del organismo, por lo que como es lógico pensar, la genética desempeña un rol fundamental en la salud de las personas. A medida que ha ido avanzando el conocimiento en genética se han logrado identificar las causas y mecanismos subyacentes de muchas enfermedades y en algunos casos, esto ha permitido establecer tratamientos y estrategias para reducir el impacto de la enfermedad en el paciente. El uso del diagnóstico genético se ha visto impulsado por tecnologías como la secuenciación del exoma y del genoma, que permiten un estudio más completo de la información genética.

Avance en tecnología de secuenciación: Tecnologías Emergentes en Diagnóstico Genético

La secuenciación de nueva generación (NGS o Next Generation Sequencing) es una tecnología de análisis que permite el estudio simultáneo de millones de secuencias de ADN en muchos pacientes al mismo tiempo. Las ventajas de la tecnología NGS en comparación con los métodos tradicionales incluyen: mayor rendimiento y sensibilidad en la detección de variantes de baja frecuencia, un tiempo de respuesta más rápido para grandes volúmenes de muestras y un menor coste. La llegada de esta tecnología ha abierto nuevas oportunidades para comprender la variación genética, expresión génica y modificaciones epigenéticas.

A la hora de solicitar pruebas de diagnóstico genético en la práctica clínica, existen principalmente y de manera general dos aproximaciones; la secuenciación de paneles de genes específicos relacionados con una enfermedad específica y la secuenciación del exoma o genoma completo, que aporta mayor flexibilidad en la selección de genes o reanálisis en caso de la aparición de nuevos fenotipos. La secuenciación del exoma (WES o Whole Exome Sequencing) se realiza mediante el enriquecimiento dirigido de regiones exónicas (codificantes), donde suelen encontrarse un 85% de las mutaciones causantes de enfermedades. La secuenciación completa de todo el genoma (WGS o Whole Genome Sequencing) brinda una cobertura más uniforme y de mayor amplitud, lo que es relevante para la identificación de variantes no codificantes relacionadas con enfermedad.

Diagnóstico Genético en la Práctica clínica

En el ámbito clínico, el diagnóstico genético desempeña un papel crucial para la identificación de la causa de enfermedades en las que se sospecha que puede existir un carácter hereditario. La identificación de variantes genéticas facilita información con gran relevancia clínica, que puede ayudar a determinar el pronóstico del paciente, así como la identificación de patologías secundarias o complicaciones que puedan surgir. Adicionalmente, permite establecer un patrón de herencia y ayuda al asesor genético a establecer si pueden existir otros miembros de la familia en riesgo, dándoles la oportunidad de realizar un estudio genético.

Algunas enfermedades son el resultado de la combinación de factores hereditarios y ambientales o de la interacción de varios genes, lo cual complica el diagnóstico de la patología. Adicionalmente, no todos los genes presentan penetrancia completa y además pueden tener expresividad variable. Todos estos conceptos son manejados por los genetistas y asesores genéticos a la hora de evaluar el historial familiar de los pacientes, así como los resultados de los estudios.

Obviamente, el diagnóstico genético depende del avance del conocimiento en esta área, ya que puede ocurrir que los genes relacionados con una patología no estén todavía caracterizados ni la arquitectura genética de la patología establecida. El diagnóstico genético e incluso la genética preventiva avanzan a gran velocidad desde el desarrollo de la NGS y la creación de biobancos con datos fenotípicos de pacientes.

Como decíamos anteriormente, en los casos en los que el paciente presenta síntomas compatibles con una enfermedad concreta, es posible realizar el estudio dirigido de un grupo de genes bien caracterizado asociado con esa patología. En estos casos el rendimiento diagnóstico es más elevado, pero puede ocurrir que no se encuentren variantes asociadas en ese conjunto de genes. En estos casos, si se trata de un panel virtual basado en exoma, es posible ampliar el estudio a otros genes o incluso realizar una interpretación diagnóstica.

En el caso de estos fenotipos complejos, no compatibles con una única enfermedad genética donde se solapan síntomas asociados con diversos sistemas corporales, la aproximación más adecuada es la secuenciación del exoma o genoma acompañada de una interpretación diagnóstica. En este tipo de aproximación, en lugar de estudiar un grupo de genes predeterminados, se codifican los signos y síntomas del paciente en códigos HPO (Human Phenotype Ontology) y se realiza una búsqueda de aquellos genes relacionados con el fenotipo específico del paciente. 

Rendimiento de exoma y genoma diagnóstico

Hemos mencionado anteriormente que en el exoma se encuentran el 85% de las variantes causantes de enfermedad, por lo que el exoma diagnóstico supone una herramienta de diagnóstico genético muy efectiva, aunque en función de la patología cada vez es más frecuente la solicitud del genoma diagnóstico en la práctica clínica.

El rendimiento diagnóstico del estudio del exoma y genoma es bastante variable en función de la condición analizada, aunque de manera general se estima que el rendimiento diagnóstico del exoma puede llegar al 31% mientras que el del genoma puede llegar, en función de la patología, puede llegar al 40 o 49%. Llegar a un diagnóstico estableciendo la variante genética responsable de una enfermedad compleja, supone un hito importante para el paciente. Además, puede mejorar el tratamiento y seguimiento médico del paciente, así como posibilitar la búsqueda de familiares en riesgo e incluso permitir establecer una estrategia de planificación familiar a la hora de tener hijos.

La realización de genoma o exoma diagnóstico en trio, es decir, analizando adicionalmente las muestras de los progenitores, facilita la interpretación de los hallazgos encontrados en el probando, por lo que mejora el rendimiento de la prueba. Por este motivo, en muchas ocasiones si están disponibles, también se solicitan.

Avance en tratamientos médicos

Al establecer la causa de la enfermedad genética, en algunos casos es posible implementar tratamientos específicos o terapia dirigida que reduzca o elimine el impacto de la patología en el paciente, aunque esto último es poco frecuente. Por ejemplo, en enfermedades como la fibrosis quística, un diagnóstico genético temprano permite el seguimiento exhaustivo del paciente para abordar las complicaciones asociadas a esta enfermedad, e incluso, en función de las mutaciones, existen fármacos basados en terapia génica para mejorar los síntomas. El avance en las técnicas de edición genómica ha supuesto un hito clave en este tipo de tratamientos.

Los avances en terapia génica están en auge y actualmente ya hay disponibles tratamientos para enfermedades tan graves como la atrofia muscular espinal (gen SMN1), que cuenta con un tratamiento monodosis para menores de dos años aprobado por el sistema nacional de salud en España, o la retinosis pigmentaria causada por mutaciones el gen RPGR.

Asesoramiento genético

Para lograr un diagnóstico genético en los casos clínicos que presentan síntomas con sospecha de origen genético, y especialmente en fenotipos complejos, es básico el asesoramiento genético del paciente. En este tipo de pacientes es necesario evaluar en detalle el historial personal y familiar e integrar toda la información clínica disponible. Un historial clínico detallado, así como cualquier informe clínico disponible son cruciales para lograr un diagnóstico, ya que los signos y síntomas clínicos van a guiar el estudio.

En resumen, el diagnóstico genético es un pilar esencial en la práctica clínica que en muchos casos resulta necesario para la identificación de la causa subyacente de la enfermedad, facilitando en algunos casos un pronóstico más preciso de la enfermedad, así como la implantación de tratamientos personalizados y seguimiento de posibles complicaciones relacionadas. Además, supone una herramienta clave para detectar otros familiares en riesgo. La detección de una causa genética subyacente en una enfermedad en niños permite además establecer estudios de segregación y determinar el riesgo de recurrencia de la patología en futuros hijos.

Para los profesionales de la salud, es importante mantenerse al tanto de los avances genómicos para conocer todas las herramientas de las que disponen. El uso estratégico del genoma y el exoma, incluso en paneles dirigidos, no solo mejora el rendimiento diagnóstico, sino que también abre puertas a hallazgos secundarios y oportunidades de prevención. La implementación de herramientas genéticas nos lleva hacia una atención médica más precisa, efectiva y, lo más importante, orientada hacia la mejor atención posible al paciente.

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