Genética e inmunodeficiencias primarias

El sistema inmune es un sistema de defensa versátil que involucra una variedad de células y mecanismos. Desde las barreras físicas como la piel hasta las células fagocíticas como los macrófagos, cada componente juega un papel crucial en la protección contra infecciones. Sin embargo, cuando alguno de estos mecanismos falla, como en el caso de las inmunodeficiencias primarias, el organismo queda expuesto a un mayor riesgo de enfermedades infecciosas.

¿Qué son las inmunodeficiencias primarias?

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos que comprometen el sistema inmunitario, predisponiendo a los pacientes a infecciones recurrentes y graves. Como mencionamos en el blog Fundamentos y diagnóstico genético de las Inmunodeficiencias primarias, nuestro sistema inmunitario se divide en dos grupos. La primera línea de defensa, la inmunidad innata, involucra barreras físicas, químicas y celulares (como los macrófagos y neutrófilos), ofreciendo una respuesta rápida pero inespecífica a los patógenos. La inmunidad adaptativa, por su parte, es más específica y se basa en la acción de linfocitos B, que producen anticuerpos (inmunidad humoral), y linfocitos T, que atacan directamente a las células infectadas (inmunidad celular).

¿Cómo se heredan?

La mayoría de las IDP son de origen monogénico y pueden seguir un patrón de herencia ligado al cromosoma X (XL), autosómica recesiva (AR) o autosómica dominante (AD).

¿Qué genes están implicados?

La gama de genes asociados a las IDP es amplia y continúa en investigación. Desde genes que codifican para receptores de células T y B, hasta aquellos que regulan la producción de inmunoglobulinas o la maduración de células inmunitarias, las mutaciones pueden afectar a cualquier nivel del sistema inmunitario.

Una característica distintiva de las IDP es su gran heterogeneidad genética. Esto significa que una misma manifestación clínica puede ser causada por mutaciones en diferentes genes. Por ejemplo, la agammaglobulinemia puede ser causada por mutaciones en el gen BTK, IGLL1, TCF3 o CD19, entre otros.

Efectos de las mutaciones

Las mutaciones en un gen pueden hacer que la función de esa proteína para la que codifican se pierda por completo, disminuya parcialmente o aumente su función.

• Pérdida de Función

La proteína codificada por el gen mutado no se produce, se produce en menor cantidad o no funciona correctamente. Esta pérdida puede ser parcial o completa, dependiendo de la severidad de la alteración. Este tipo de mutaciones pueden presentarse en patologías de herencia AR o AD. En el caso de las AR, suele haber una pérdida completa o casi completa de la actividad proteica, mientras que en las AD suele haber alguna actividad proteica residual. Algunos ejemplos de IDP causadas por pérdida de función son:

• Síndrome de Hiper-IgE: El síndrome de hiper IgE es una enfermedad genética que causa niveles altos de IgE en la sangre y problemas de salud como infecciones recurrentes, problemas en la piel, huesos y vasos sanguíneos. Existen dos tipos principales: el síndrome de herencia autosómica dominante y el de herencia autosómica recesiva. Este síndrome se puede presentar por mutaciones que producen una pérdida de función en la proteína codificada por los genes STAT3 o DOCK8.
• Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia: Se caracterizan por presentar concentraciones bajas o nulas de inmunoglobulinas y ausencia de linfocitos B que causan infecciones recurrentes, sobre todo en las vías respiratorias superiores e inferiores, el tracto gastrointestinal, piel y articulaciones. Por ejemplo, la pérdida de función en GATA2  tiene un modo de herencia autosómica dominante y suele debutar al final de la adolescencia o principio de la adultez.

• Ganancia de Función

La ganancia de función de una proteína ocurre cuando una mutación provoca que aumente su actividad normal o hace que adquiera nuevas funciones que normalmente no posee. Por ejemplo:

• Neutropenia severa congénita ligada a X: Síndrome de inmunodeficiencia caracterizado por infecciones bacterianas graves recurrentes, neutropenia y monocitopenia. Su modo de herencia es ligado al cromosoma X y es causado por mutaciones en el gen WAS que generan un aumento en la actividad de la proteína.

Asimismo, diferentes variantes en un mismo gen pueden dar lugar a diferentes fenotipos, por ejemplo, en el caso del gen STAT3 algunas variantes pueden generar una pérdida de función dando lugar al síndrome de Hiper IgE, mientras que otras variantes producen una ganancia de función dando como resultado la enfermedad autoinmune sistémica. Otro ejemplo es el gen WAS, que según la variante que presente, puede dar lugar a una neutropenia severa congénita, una trombocitopenia o al síndrome de Wiskott-Aldrich.

Diagnóstico genético

Tradicionalmente, el diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias se basa en un conjunto de pruebas funcionales que evalúan la respuesta inmunológica del paciente. Estas pruebas incluyen el recuento de células sanguíneas, la cuantificación de niveles de inmunoglobulinas, entre otros. Sin embargo, este proceso tiene sus limitaciones, ya que a menudo puede llegar a ser complejo y en algunos casos los resultados pueden ser inespecíficos o no concluyentes.

El diagnóstico genético ha permitido identificar las mutaciones genéticas específicas que causan algunas de las IDP. Conocer la causa genética subyacente nos permite confirmar el diagnóstico de forma más rápida y precisa, lo que a su vez facilita la implementación de tratamientos personalizados. Además, el diagnóstico genético permite ofrecer asesoramiento a las familias sobre el riesgo de transmitir la enfermedad a futuras generaciones o detectar otros familiares en riesgo.

Veritas está comprometido con brindar opciones de diagnóstico precisas y facilitar su acceso al mayor número de pacientes posible. Veritas en colaboración con la Fundación Jeffrey Modell lidera un proyecto para el diagnóstico precoz de niños con inmunodeficiencias primarias. Además, Veritas ofrece a cualquier especialista el panel de inmunodeficiencias primarias, un panel que incluye el análisis exhaustivo de genes asociados a estas patologías.